Síndrome PFAPA o Síndrome de Marshall

Características

  • Número de familias afectadas: Desconocido pero la enfermedad puede ser más frecuente de lo que se piensa.

  • Herencia: algunos autores señalan que puede ser hereditaria pero actualmente se desconoce su base genética.

  • Edad de Inicio: Comienza en la infancia antes de los cinco años, aunque también se han diagnosticado recientemente casos de inicio en la edad adulta.

  • Duración de episodios: de 3 a 6 días presentándose los episodios con una frecuencia periódica cada 3-6 semanas.

  • Tratamiento: ninguno específico, depende de la respuesta de cada  niño.

En este vídeo del programa: “El médico del pueblo responde”, el Dr. Eduardo Navarro, médico adjunto del servicio de urgencias del Hospital San Juan de Dios de Manresa, nos habla del Síndrome PFAPA o Síndrome de Marshall. 

Introducción

El síndrome PFAPA es una patología poco conocida, benigna pero que tiene un curso crónico,  autolimitada de fiebre recurrente y con tendencia a mejorar al paso del tiempo.

Por su similitud con los procesos infecciosos y la corta edad de los pacientes a los que afecta, ocasiona la realización de múltiples estudios complementarios, ingresos y tratamientos antibióticos innecesarios hasta que finalmente se llega a su diagnóstico. Marshall lo describió por primera vez en 1987 y fue Berlucci quien acuñó el acrónimo que lo define en 1989. Su etiología sigue siendo hoy en día desconocida, aunque estudios recientes han comprobado que intervienen mecanismos inmunológicos, dado que se ha detectado elevación de interferón (IFN), IL-6 y factor de necrosis tumoral (TNF) durante los episodios febriles. Esta teoría se ve igualmente apoyada por la respuesta favorable de esta entidad al tratamiento con esteroides en los episodios. Sin embargo, no se ha detectado aún una alteración genética, y es por ello que el diagnóstico se basa en los criterios clínicos establecidos por Marshall (ver Criterios diagnósticos del Síndrome PFAPA más abajo).

Cada episodio febril es autolimitado, (se quita solo)  y tiene una duración aproximada de unos 3 a 6 días (media de 4.6 días). En lo que respecta a la periodicidad, las distintas series publicadas establecen un rango que va de 3 a 8 semanas (mediana de 21 días). Estos periodos asintomáticos o intercrisis pueden llegar a tener, en muchos casos, una duración que la familia define como exacta.

En la evolución a largo plazo se describen tandas cortas de episodios con intervalos libres que pueden durar meses e incluso años.

En teoría no existe asociación con otras enfermedades ni compromiso en el desarrollo del niño.

Sinopsis

PFAPA es la abreviatura en inglés de Síndrome de Fiebre Periódica, Estomatitis Aftosa, Faringitis y Adenitis cervical.

La frecuencia del PFAPA es desconocida. No es una enfermedad de causa infecciosa (no es contagiosa) ni genética. Comienza antes de los 5 años de edad.

Durante los períodos febriles el sistema inmune (sistema de defensa contra las infecciones) de los niños con la enfermedad se activa y produce una respuesta inflamatoria autolimitada (que termina sola), con fiebre e inflamación de la boca o del cuello. El síntoma principal es la fiebre recurrente acompañada de dolor de garganta, llagas en la boca y/o aumento de tamaño de los ganglios cervicales.

Los episodios febriles se presentan de forma brusca y duran poco, habitualmente de 3 a 6 días. Durante los episodios el niño aparece muy enfermo y se queja de al menos uno de los tres síntomas descritos anteriormente. Los episodios febriles se repiten cada pocas semanas (en general 1 vez por mes). En los períodos que transcurren entre los episodios el niño no tiene ningún síntoma y su actividad es normal. El desarrollo del niño, que parece completamente sano entre los episodios, es absolutamente normal.

No hay ningún análisis o prueba de imagen específica para el diagnóstico de PFAPA, sino que éste se realiza por su presentación clínica. Para confirmar el diagnóstico es necesario excluir otras enfermedades que se presentan con síntomas similares (Infecciones, otras enfermedades periódicas) .Los síntomas no suelen responder al paracetamol o a los antiinflamatorios no esteroides.

En cambio, una sola dosis de prednisona dada al inicio de los síntomas ha demostrado acortar su duración; desafortunadamente, el intervalo de tiempo que transcurre entre los episodios también se puede reducir con este tratamiento. En algunos  pacientes se puede valorar el realizar una amigdalectomía.

La enfermedad puede durar unos pocos años, ya que con el tiempo el intervalo entre los episodios de fiebre se incrementa para finalmente, desaparecer.

A largo plazo, por tanto, el PFAPA es autolimitado desapareciendo generalmente antes de la edad adulta.

El crecimiento y el desarrollo del niño habitualmente tampoco se ven afectados.

Características

Es una patología benigna, de difícil manejo, no hereditaria, de etiología y patogenia desconocida representa una entidad crónica, aunque autolimitada, de fiebre recurrente.

Y lo peor para la familia, con un amplio diagnóstico diferencial.

Se caracteriza por episodios febriles que pueden durar desde unos días hasta varias semanas, separados por períodos asintomáticos y de duración variable.

Como diagnóstico diferencial, los planteamientos habituales son, infecciones, tumores o enfermedades del tejido conjuntivo, sin olvidar los síndromes periódicos; un conjunto de enfermedades, hereditarias o adquiridas; más o menos raras, entre las que se encuentra el síndrome de Marshall o síndrome PFAPA.

También se conoce como Síndrome de Marshanll; descrito por primera vez en 1987 por Marshall y acuñado el acrónimo que la define en 1989. Se desconoce todavía su origen. Desde 1987, año en el que fue descrito por primera vez, ya se han publicado más de 100 casos y algunos de ellos en nuestro país.

¿Es contagiosa?

El síndrome PFAPA no es una enfermedad ni infecciosa ni contagiosa, incluso en el caso de que algún agente infeccioso pudiera tener alguna relación con el mismo.

¿Es una enfermedad hereditaria?

De manera excepcional se han descrito casos en una misma familia, aunque no se han encontrado causas genéticas hasta el momento.

¿Cuál es el pronóstico de la enfermedad?

La enfermedad puede durar unos pocos años, ya que con el tiempo el espacio entre episodios se va incrementando hasta finalmente desaparecer en la edad adulta.

Los pacientes con PFAPA no desarrollan daño renal a pesar de que su evolución sea larga. El crecimiento y el desarrollo del niño habitualmente tampoco se ven afectados.

¿Es la enfermedad igual en todos los niños?

Los síntomas anteriormente descritos se encuentran en todos los niños afectos.

Sin embargo, algunos niños pueden tener formas más leves de la enfermedad, mientras que otros pueden presentar más síntomas, como malestar general, dolores articulares,

dolor abdominal, dolor de cabeza, vómitos, diarrea o tos.

¿Cuál es la causa de la enfermedad?

En la actualidad se desconoce la causa exacta de la enfermedad.

El hecho de que una dosis de corticoide sea suficiente para abortar el cuadro sugiere que los síntomas tienen un origen inflamatorio, no infeccioso, por un proceso inmunológico que comenzaría en las amígdalas. Durante los períodos febriles el sistema inmune (sistema de defensa contra las infecciones) de los niños con la enfermedad se activa.

Esta activación produce una respuesta inflamatoria autolimitada, con fiebre e inflamación de la boca y/o del cuello.

El pronóstico es bueno y las recurrencias aparecen durante varios años.

Generalmente, comienza antes de los 5 años y se resuelve espontáneamente antes de los 10 años, aunque recientemente, se han descrito casos en adultos.

¿Cuáles son los criterios diagnósticos del Síndrome PFAPA?

No hay ningún análisis o prueba de imagen específica para el PFAPA. La enfermedad se diagnostica por su presentación clínica.

Se basa principalmente en la aparición de  fiebre elevada de forma periódica (> 39°C) de 3-5 días de duración.

En la mayoría de los casos los episodios son precedidos de un pródromo de malestar, irritabilidad o cefalea de corta duración.

Los síntomas acompañantes más frecuentes son las adenopatías cervicales que aparecen en dos tercios de los casos, seguidas de estomatitis aftosa y faringitis.

Al menos uno de estos tres síntomas cardinales debe aparecer en todos los casos. Además pueden acompañarse de náuseas, vómitos, tos, dolor abdominal, diarrea y exantema.

Excepcionalmente se ha descrito encefalitis aséptica recurrente. Se acepta que para establecer el diagnóstico de síndrome PFAPA es necesario descartar una serie de enfermedades (fiebres periódicas) causadas por mutación de genes involucrados en la regulación de la respuesta inflamatoria (fiebre periódica de causa monogénica), como la Fiebre Mediterránea Familiar (FMF), síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS del inglés tumor necrosis factor receptor – associated periodic síndrome), y la deficiencia de mevalonato quinasa (DMK).

Estas enfermedades están incluidas en el grupo de enfermedades autoinflamatorias, también son responsables de episodios de fiebre recurrente y cuadros clínicos similares al síndrome PFAPA en niños.

Los criterios clínicos establecidos por Marshall  son

  1. Episodios recurrentes de fiebre de inicio antes de los 5 años.
  2. Síntomas constitucionales en ausencia de infección de vías respiratorias altas con al menos uno de los tres siguientes:
    1. Estomatitis aftosa
    2. Linfadenitis cervical
    3. Faringitis (exudación faríngea con cultivo siempre negativo)
  3. Exclusión de neutropenia cíclica.
  4. Completamente asintomático entre episodios.
  5. Crecimiento y desarrollo normales.

También se considera como diagnóstico una rápida respuesta a una dosis única de corticoides.

En el estudio de laboratorio se detecta leucocitosis, neutrofilia y elevación de la velocidad de sedimentación globular (VSG). También aparecen elevados los reactantes de la fase aguda, aunque hay normalidad en el recuento plaquetario. En ocasiones puede aparecer también una moderada elevación de la IgD (muy por debajo de la presente en el síndrome de hiper IgD) e Ig E.

No se detecta ningún agente bacteriano causante de los episodios. Parámetros que no suelen alterarse son la hemoglobina, el sistemático de orina, las transaminasas y el resto de inmunoglobulinas.

El estudio analítico ayuda a establecer fácilmente el diagnóstico diferencial con la neutropenia cíclica.

¿Cuales son los síntomas más habituales?

El síntoma principal es la fiebre alta (39-40 Cº) que difícilmente baja con antitérmicos y que dura de 3-5 días, acompañados con al menos uno de los siguientes signos, siempre habiéndose descartado infección en la vía aérea superior:

  • Estomatitis aftosa o aftas orales
  • Adenitis cervical (aumento de los ganglios cervicales)
  • Faringitis con o sin amigdalitis exudativa

A veces estos síntomas también se acompañan de dolor abdominal, naúseas, diarrea, tos y cefalea.

Se repite aproximadamente una vez al mes y en los episodios el niño aparece muy enfermo y se queja de al menos uno de los tres síntomas descritos anteriormente.

Los episodios febriles se repiten cada pocas semanas. En los períodos que transcurren entre los episodios el niño no tiene ningún síntoma y su actividad es normal.

El desarrollo del niño, que parece completamente sano entre los episodios, es absolutamente normal.

¿Cuál es su tratamiento?

Los síntomas no suelen responder al paracetamol o a los antiinflamatorios no esteroideos.

El tratamiento más aceptado es la corticoterapia; una única dosis de prednisona o prednisolona (1 mg/kg/día) al inicio de los episodios acorta de forma importante la duración de la fiebre, aunque no parece disminuir el número de brotes. Otra pauta propuesta es 1 mg/kg de prednisona o prednisolona los dos primeros días y la mitad los días 3.º y 4.º

Estas dos últimas dosis podrían obviarse en algunos pacientes si los síntomas hubieran cedido. Algunos pacientes tratados con cualquiera de estas pautas pueden presentar acortamiento de las intercrisis, aunque suele ser de forma transitoria. La eficacia del tratamiento a largo plazo, el posible rebote con los corticoides, el aumento de la frecuencia de los episodios y el incremento de los días de persistencia de la fiebre no están todavía aclarados. Se plantea el uso de 0,3 mg/kg/día de betametasona en una dosis única (por su vida media más larga).

Los síntomas desaparecen de forma progresiva y la estomatitis aftosa suele ser la manifestación más lenta en hacerlo. Para espaciar los episodios se ha utilizado cimetidina, como inhibidor de las células T supresoras por bloqueo de los receptores H2, y la colchicina, que se ha empleado como profilaxis en pacientes con episodios de PFAPA frecuentes (un episodio cada 14 días o menos).

Abramson propuso por primera vez la eficacia de la amigdalectomía con o sin adenoidectomía. Habría que tener en cuenta el riesgo de una anestesia general para realizar la amigdalectomía, con una tasa de fracasos del 25%, en un cuadro de carácter benigno y autolimitado, que se resuelve espontáneamente en la mayoría de los pacientes.

El tratamiento con una sola dosis de corticoide es el de elección.

Los antitérmicos y antibióticos resultan ineficaces.